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                        董事長譚文松教授:堅守30年的選擇,做頂天立地事情的初心不變

                        時間:2023年12月18日

                        近期,倍諳基創始人/董事長譚文松教授受邀佰傲谷×佰家言團隊采訪,回顧帶領倍諳基團隊在細胞培養過程及其生物反應器工程研究領域持續深耕的30年歷程。

                        (以下轉載自公眾號:佰傲谷BioValley)

                        有人說一件事,堅持做10年將能取得成功,堅持20年將能創造奇跡。

                        從1993年到2023年,譚文松教授帶領團隊在細胞培養過程及其生物反應器工程研究領域走過了30年,從2014年到2023年,譚教授團隊創立的倍諳基生物科技有限公司也在摸索中走過了不斷成長的10年。生活需要儀式感,每十年的周期都值得紀念,值得追憶,值得回味。佰家言團隊有幸在“十年之際”對譚文松教授進行了專訪,回望他與細胞培養結緣的三十年。

                        1993年,譚文松教授剛拿到博士學位,同年和次年參加的多個國際學術會議以及和當時領域內專家們的交流與訪問,讓他堅信動物細胞培養未來的應用價值,并致力于深耕此領域。彼時國內的動物細胞培養團隊屈指可數,相關領域亟需有人帶領,在面對出國深造還是留在國內的抉擇上,譚教授放棄了美國和加拿大的名校offer選擇留在了華東理工大學。此后,譚教授領導的團隊具有動物細胞大規模培養過程及其生物反應器工程突出的優勢和特色,并逐漸將其打造成為目前國內唯一專注從事動物細胞大規模高密度培養技術科研教學的國家隊。三十多年來,這個團隊以動物細胞培養相關科學研究和產業化應用為主體方向,逐步建立動物細胞表達藥物的高效工業化生產關鍵技術創新研發和應用服務平臺,包括服務于抗體、疫苗和細胞及基因療法領域的無血清培養基開發制造、生物反應器強化優化操作和工藝放大等,并在干細胞和組織工程領域也獨具鮮明的工程化優勢和特色。

                        憑借在動物細胞高密度無血清培養技術和生物反應器工程基礎研究和應用開發等方面的豐富經驗,譚教授團隊于2014年12月24日成立了上海倍諳基生物科技有限公司,致力于推進細胞培養關鍵技術在生物醫藥產業的轉化應用,聚焦生物醫藥行業發展急需,特別是無血清培養基等關鍵原材料的國產化供應問題,走“高定位、高標準”的中國“智”造無血清培養基之路。

                        “我們的工作是隨著國家生物醫藥產業一起成長起來的,生物制藥行業還遠未發展到成熟階段,所以我們也將持續做出不懈的努力!”譚教授道。

                        01做喜歡的事情,更需要堅持(1993-2003)

                        動物細胞培養技術在生物醫藥領域的產業化應用已有70余年,上世紀50年代到80年代是細胞培養技術產業化應用的初步發展時期,應用領域集中于病毒疫苗的生產;此后,雜交瘤技術和基因工程的應用,推動細胞培養技術向治療性重組蛋白,特別是抗體藥物領域發展,自1986年FDA批準第一個治療性單克隆抗體(mABs) Orthoclone OKT3開始,截至2021年4月,隨著PD-1抑制劑dostarlimab的批準,抗體藥物進入了“百抗”時代。

                        美國或歐洲首次獲批抗體藥物數量(來源:https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/)

                        “雜交瘤技術誕生之后,生物醫藥就進入了大分子時代。由于生物大分子藥物的生產難以通過化學合成的辦法實現,而微生物表達系統難以表達正確結構的產品,所以必須采用動物細胞表達系統。因此,動物細胞大規模培養技術成為了當今生物醫藥產業中的關鍵核心技術。”譚教授說道。新技術的發展必然要經歷一些艱難時刻。以抗體藥物的發展歷程為例,自1986年FDA批準第一個抗體產品后,時隔八年才等到第二個嵌合抗體阿昔單抗(Abciximab)于1994年的上市。國內細胞表達系統及其培養技術領域的發展情況更加不容樂觀,彼時動物細胞系統表達鼠源性抗體存在的人體免疫問題,與以大腸桿菌和酵母為主的微生物表達系統生產重組蛋白的工藝所表現出的巨大優勢形成了鮮明對比,前者處于“不被看好、不被支持”的狀態,甚至學術界對動物細胞培養技術在生物大分子藥物的應用前景也存在著一定的爭議。作為國內最早成立的專門從事動物細胞培養技術研發的團隊,譚教授團隊屬于90年代起跑的第一梯隊。顯然,先行者的先發優勢尚未顯現,立即步入了國內動物細胞技術領域的寒冬,團隊也因此進入了“求生存”的時期。“我比較有自己的想法,認為找到了喜歡的事情就應該堅持下去。所以即使處于這樣一段時期,我們團隊仍然沒有轉變方向,一直堅持做動物細胞培養的研究工作。到95年,我們開始進軍干細胞和組織工程這個新領域,先后獲得863、973計劃專項經費以及上海市政府的各項支持,我們團隊也就這樣走了過來。”譚教授道。

                        單克隆抗體的人源化(來源:Novel Biologicals for the Treatment of AllergicDiseases and Asthma, Curr Allergy Asthma Rep, 2016)

                        隨著基因工程和蛋白質工程等技術的不斷發展,抗體藥物經歷了從鼠源、人鼠嵌合、人源化到全人源抗體的過程,療效和安全性同步提高,動物細胞表達系統的優勢也日益顯現。1997年上市的全球第一款用于腫瘤治療的人鼠嵌合單克隆抗體藥物-利妥昔單抗(Rituximab)在短短幾年間便進入年銷售10億美元的“重磅炸彈俱樂部”,讓政府、學術界及產業界對以動物細胞表達系統為核心的抗體技術研發重拾了信心,國家“863”計劃也終于在2002年將動物細胞表達系統及其大規模培養技術列入生物技術領域“新藥創制與中藥現代化”主題的重要內容。
                        隨著國內開始提高對動物細胞基因表達系統和動物細胞培養技術研究工作的支持力度,譚教授團隊也終于“熬過寒冬”,更堅定地在動物細胞培養技術的研究和應用領域開拓創新。這十年,譚教授團隊從生物反應器設計放大的基本原理、無血清培養技術、細胞代謝調控、造血干細胞培養分化、組織構建皮膚、骨和軟骨等多個方面開展研究工作,一方面采用流加培養、灌注培養等多種培養模式解決細胞的規?;呙芏扰囵B問題,另一方面解決干細胞擴增和體外組織構建的問題。

                        回首這10年,譚教授誠懇地說:“要問我動物細胞培養這條路是怎么走過來的,就是堅持這兩個字。”

                        02 披荊斬棘的勇氣,來自專注與專業(2004-2013)

                        進入21世紀,以動物細胞培養技術為工藝基礎的生物醫藥產業,包括重組蛋白藥物、疫苗、細胞/基因治療等各個領域,都得到了全面發展。仍以抗體藥物為例,新世紀的第一個十年,基于動物細胞表達系統的各類型抗體藥物就展現了飛速發展的態勢。數據顯示,動物細胞表達的抗體藥物(包括重組蛋白藥物、單克隆抗體、抗體偶聯藥物、融合蛋白等)銷售額從2008年的390億美元增長到2013年的近750億美元,增長了90%。相比之下,微生物表達系統和植物細胞表達系統生產的各類型重組蛋白產品的銷售額在同一時期僅增長了26%。2013年,動物細胞表達生產的抗體產品中,超過60億美元銷售額的有6個(Humira、Remikade、Enbrel、Rituxan、Avastin和Herceptin),其中Humira(修美樂,阿達木單抗)作為全球第一個上市全人源抗體其銷售額接近110億美元,創造了當時生物制藥產品的最高記錄。

                        按產品類型劃分的生物制藥產品銷售額(來源:https://doi.org/10.4161/19420862.2015.989042)

                        可以說,大規模高密度動物細胞培養技術已當之無愧地成為生物醫藥生產的主流技術,其發展水平一定程度上決定了生物醫藥市場的發展速度。這十年,譚教授團隊緊抓生物醫藥行業發展所需,進一步夯實動物細胞大規模培養技術(特別是高密度流加、高密度灌注等工藝)、無血清培養技術、生物反應器的設計放大與強化優化操作技術等關鍵技術的科學基礎,探究細胞培養過程中的物質能量代謝調控,開發多款適用于CHO、昆蟲、MDCK、BHK、293等細胞的無血清培養基。此間,研究團隊加強與藥企合作,通過為企業提供工藝過程開發與優化服務,提升工藝水平和生產能力,并優化調控產物質量,為推動細胞培養過程的工業轉化應用積累了大量的實踐經驗。這十年是快速發展的十年,更是為后續發展奠定基礎的十年。“30多年來,我們團隊一直專注于動物細胞大規模培養過程以及生物反應器工程的教學科研與應用工作。”譚教授道。通過不斷的努力,譚教授的團隊聚焦在解決生物藥工業化生產過程中的關鍵問題,且掌握了多項關鍵核心技術,例如:

                        • 無血清培養基的設計開發:根據細胞生長和產物表達的物質能量代謝需要,并采用高通量篩選實驗,針對目標細胞或產物進行培養基配方的設計開發和優化,建立了適合各種動物細胞及不同用途的培養基配方庫;
                        • 動物細胞的無血清高密度培養技術:圍繞營養物耗竭和有毒副產物積累的矛盾,以調控細胞生理狀態和物質能量代謝的流加培養和連續灌注培養為主要技術手段,建立快速實現工程細胞株無血清高密度培養的技術策略;
                        • 細胞培養高效生產工藝的開發:針對重組蛋白藥物、病毒疫苗等細胞表達產品,設計開發個性化的無血清培養基和高密度細胞培養工藝,并應用于這些生物醫藥產品的研發、中試和工業化生產;
                        • 生物反應器設計放大及強化優化操作:基于生物反應器中細胞生長對流體混合和氣液傳質的要求,以及過去十多年對細胞與流體主體湍流渦旋、細胞與氣泡相互作用機制的持續研究和認識,建立了能有效防止動物細胞破損的細胞培養過程及其生物反應器設計放大和強化操作技術,實現細胞培養工藝在各級生物反應器規模的重現;
                        • 產品質量的優化調控技術:深諳培養基組分和培養工藝過程參數控制與產物結構或質量屬性之間關系,通過培養基組分和過程參數的科學設計與優化,建立高產、優質、穩定的培養工藝過程,確保細胞表達產品不論是蛋白還是病毒具備所需要的組成和空間結構,符合既定的質量屬性要求。

                        譚教授補充道:“除此,我們還掌握了造血干細胞的規?;瘮U增和定向誘導分化技術,以及人體組織的體外構建技術。在這些工作的基礎上,倍諳基自主開發的應用于免疫細胞的HIPP系列無血清培養基,可廣泛應用于細胞治療領域。”

                        03做頂天立地的事情,立足技術轉化與賦能(2014-2023)

                        2014年,為適應全球科技競爭和經濟發展新趨勢,立足國家戰略推進創新發展,上海加快了建設具有全球影響力科技創新中心的步伐。其中,完善科技成果轉移轉化機制及拓展科研人員雙向流動機制,讓高??蒲腥藛T可以自主開展科技成果轉移轉化的積極政策開始實施,上海鼓勵高??蒲腥藛T在上海張江國家自主創新示范區創辦科技型企業,并持有企業股權。作為上??苿撝行牡?ldquo;四梁八柱”,上海政府屆時啟動了一批重大項目。這些聚焦國家重大戰略需求的項目,必須對標世界一流水準,立足上海服務全國。寄予在一定時期內,攻克一批體現自主創新能力的核心技術,探索國際化、市場化和社會化運作的創新體制機制。“我們團隊提交的‘抗體和疫苗生物制造技術應用服務平臺及原材料和裝備國產化中試基地建設’項目有幸被上海市教委推薦到市里面。然后,市里面通過國家自主創新示范區專項資金給予了支持。我們團隊和學校共同出資來到張江注冊成立了公司,第一天我就不假思索地把名字定了,BIOENGINE。”譚教授道。BIOENGINE(倍諳基)寓意生物醫藥的發動機,給生物醫藥產業的發展提供動力,提供支持,提供服務,致力于成為全球最值得信賴的動物細胞培養合作伙伴。這也是倍諳基生物科技成立的初衷?;谛酆竦膭游锛毎囵B技術科研能力和經驗,倍諳基主要搭建了兩大平臺,一是無血清培養基的規?;a與制造,二是為生物藥企業提供細胞培養工藝的開發與優化以及無血清培養基的個性化定制開發服務。譚教授解釋道:“一方面,我們希望利用多年來積累的科研成果和經驗,賦能企業的生產工藝優化,帶動生物制藥產業的整體技術提升。同時,我們希望能實現生物制藥產業的關鍵試劑和原材料的國產化,完全掌握無血清培養基配方開發和生產智造能力。”經過10年的發展,業內對倍諳基的認可和口碑主要體現在兩方面。首先,倍諳基是能給客戶提供真正優質的技術服務,切實解決產業化難題。“某客戶,倍諳基在提供培養基的同時還幫助客戶優化培養工藝,把產量從使用進口培養基時的1g/L提高到了3-5g/L。并實現了從小型生物反應器到500L、1000L反應器規模的工業生產結果一致性。”其次,倍諳基生產的無血清培養基品質等同于甚至優于歐美同類產品。“在2016年倍諳基實現培養基量產之后做了兩件事,一是歐美質量體系認證,二是培養基原料的本土化。”目前,倍諳基生產的各類培養基中有超過95%的原材料建立了一家進口供應商加兩家本土供應商的原料供應鏈保障體系。同時,ISO13485:2016和MDSAP多體系質量標準的運行可滿足中歐、中美雙報法規需求,實現產品國際化。經過十年的成長,倍諳基已開發了百余款培養基產品,支持了80多個臨床申報項目,服務了200多家國內外合作伙伴。
                        “倍諳基的第一個服務項目,就引起了國外藥企的密切關注。在客戶產品即將上市時,國外藥企立馬把自己產品的價格從2400元降到了700元。我想這就是我們想做的讓老百姓看得見摸得著的事情。”譚教授道。

                        04 乘風破浪的未來,堅持中國智造之路(2023- )

                        2022年12月1日,上海市生物醫藥行業協會正式發布《細胞培養用無血清培養基標準》及《人體細胞及組織培養用無血清培養基標準》兩部團體標準。這兩部團體標準由譚文松教授牽頭并聯合華東理工大學、倍諳基共同起草完成,填補了國內生物醫藥產業鏈關鍵原材料無血清培養基標準的空白。

                        “這兩部團體標準結合了團隊數十年的工作基礎以及大量調研,充分考慮無血清培養基的國內外現狀和未來發展需要,對無血清培養基研發和生產企業的原料控制、產品質量評價與控制等多個環節提出了規范性要求。”譚教授表示。

                        首次制定的兩部無血清培養基團體標準對于推動生物醫藥行業的健康可持續發展并提高行業國際競爭力意義重大,而這也是譚教授自倍諳基成立以來,一直堅持在走“中國智造”之路,做“難而正確”的事的現實寫照:打造可持續的自主創新研發能力、建立穩定可靠的本土供應鏈體系、建設國際先進粉體生產線和持續升級國際化的質量管理體系。

                        而另一個現實寫照于2020年便開始啟動,倍諳基簽約了金山工業園區,建設培養基國產化二期基地。“金山工廠的規模達到了粉體培養基5500萬升/年,解決國產培養基生產的規?;?、信息化和國際化的問題,提高倍諳基產品的國際品質和競爭力。”

                        • 規?;航鹕焦S擁有覆蓋了百升級、千升級、萬升級和十萬升級的粉體生產線,以及百升和千升規模的液體培養基生產線;
                        • 信息化:工廠配置5大信息系統(PLM,ERP,MES,LIMS和QMS系統),為培養基開發和生產制造的整個供應鏈保駕護航,并確保所有數據的真實性、合規性和可追溯性;
                        • 國際化:作為中國首個通過歐盟醫療器械權威機構(BSI)認證ISO13485:2016 和MDSAP質量管理體系的培養基公司,助力國內外客戶輕松面對各國相關法規要求。

                        “我們團隊除了科學研究和人才培養,未來仍將利用倍諳基這個平臺努力踐行服務產業的宗旨,不斷助推我國抗體、疫苗、細胞等生物藥工業化生產水平和國際競爭力的提升,最終造福人民健康。”譚教授道。經過30年的科研積累,以及倍諳基10年的產業化探索,譚教授初步實現了10年前的構想——做一些“頂天立地”的事情。“頂天”就是在全球學術領域里有話語權,有中國人的身影;“立地”就是把所學轉化成為有用的成果,服務企業實現產業升級。相信在未來的十年里,譚教授將一如既往堅守這三十多年的選擇,帶領團隊堅持做“難而正確”的事,沿著科研和創業的道路前行,用畢生所學不斷推動動物細胞培養技術的創新升級,助推生物醫藥產業的高質量發展,賦能生物醫藥企業做出更多老百姓可及的產品,惠及人類健康,以匠心敬初心!

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